小分子脂溶性(疏水性)的细胞外信号分子有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸类、维生素D等。这类信号分子虽然在结构上差异很大，但是信号转导的机制是相同的。这些脂溶性分子都能直接扩散通过细胞膜进入细胞质或细胞核，与细胞内受体蛋白结合，并激活受体，最后通过受体去调控基因的表达，因此这类细胞内受体是一类反式作用因子。这类受体称为细胞内受体超家族(intracellular receptor superfamily )或类固醇激素受体超家族(steroid-hormone receptor superfamily )。
一、细胞内受体的结构域
这类受体都有两个结构域，即DNA结合结构域，激素结合结构域和一个变区。同受体的DNA结合结构域显示较高的一级结构同源性，激素结合结构域的同源性低一些，变区的一级结构则不具同源性。变区含有激活结构域，DNA结合结构域具有4个半胱氨酸残基的锌指结构。细胞内受体借DNA结合结构域与相应的靶基因上的反应元件结合。
二、脂溶性细胞外信号分子调控基因表达的机制
糖皮质激素透过细胞膜进入细胞后与糖皮质激素受体结合，受体结合激素后被激活，激活的受体进入细胞核识别结合糖皮质激素反应元件(GRE位于增强子内)，当激素-受体复合物与增强子结合后就激活启动子，启动转录。其他脂溶性激素的作用机制基本相同。