脂肪酸代谢(三)

(三)脂肪酸的特殊氧化形式

1.丙酸的氧化:人体内和膳食中含极少量的奇数碳原子脂肪酸,经过β-氧化除生成乙酰CoA外还生成一分子丙酰CoA,某些氨基酸如异亮氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的分解代谢过程中有丙酰CoA生成,胆汁酸生成过程中亦产生丙酰CoA。丙酰CoA经过羧化反应和分子内重排,可转变生成琥珀酰CoA,可进一步氧化分解,也可经草酰乙酸异生成糖,反应过程见下图。

甲基丙二酰CoA变位酶的辅酶是5′-脱氧腺苷B12(5′dAB12),维生素B12缺乏或5′-dAB12生成障碍均影响变位酶活性,使甲基丙二酰CoA堆积。结果,一方面甲基丙二酰CoA脱去辅酶A,生成甲基丙二酸引起血中甲基丙二酸含量增高(甲基丙二酸血症),并从尿中排出体外(24小时排出量大于4mg时称为甲基丙二酸尿症)。另一方面又引起丙酰CoA浓度增高,可参与神经髓鞘脂类合成,生成异常脂肪酸(十五碳、十七碳和十九碳脂肪酸),引起神经髓鞘脱落、神经变性(临床上称为亚急性合并变性症)。

2.ω-氧化:脂肪酸的ω-氧化是在肝微粒体中进行,由加单氧酶催化的。首先是脂肪酸的ω碳原子羟化生成ω-羧脂肪酸,再经ω醛脂肪酸生成α、ω-二羧酸,然后在α-端或ω-端活化,进入线粒体进入β-氧化,最后生成琥珀酰CoA。

3.α-氧化:脂肪酸在微粒体中由加单氧酶和脱羧酶催化生成α-羟脂肪酸或少一个碳原子的脂肪酸的过程称为脂肪酸的α-氧化。长链脂肪酸由加单氧酶催化、由抗坏血酸或四氢叶酸作供氢体在O2和Fe2+参与下生成α-羟脂肪酸,这是脑苷脂和硫脂的重要成分,α-羟脂肪酸继续氧化脱羧就生成奇数碳原子脂肪酸。α-氧化障碍者不能氧化植烷酸(phytanic acid,3、7、11、15-四甲基十六烷酸)。牛奶和动物脂肪中均有此成分,在人体内大量堆积便引起Refsum氏病。α-氧化主要在脑组织内发生,因而α-氧化障碍多引起神经症状。

4.不饱和脂肪酸(unsaturated fatty acid)的氧化:人体内约有1/2以上的脂肪酸是不饱和脂肪酸,食物中也含有不饱和脂肪酸。这些不饱和脂肪酸的双键都是顺式的,它们活化后进入β-氧化时,生成3顺烯脂酰CoA,此时需要顺3反2异构酶催化使其生成2反烯脂酰CoA以便进一步反应。2反烯脂酰CoA加水后生成Dβ-羟脂酰CoA,需要β-羟脂酰CoA差向异构酶催化,使其由D构型转变成L构型,以便再进行脱氧反应(只有Lβ-羟脂酰CoA才能作为β-羟脂酰CoA脱氢酶的底物)。

不饱和脂肪酸完全氧化生成CO2和H2O时提供的ATP少于相同碳原子数的饱和脂肪酸。

(四)酮体的生成与利用

酮体(acetone bodies)是脂肪酸在肝脏进行正常分解代谢所生成的特殊中间产物,包括有乙酰乙酸(acetoacetic acid约占30%),β-羟丁酸(βhydroxybutyric acid约占70%)和极少量的丙酮(acetone)。正常人血液中酮体含量极少(约为0.8?.0mg/dl,0.22mM),这是人体利用脂肪氧化供能的正常现象。但在某些生理情况(饥饿、禁食)或病理情况下(如糖尿病),糖的来源或氧化供能障碍,脂动员增强,脂肪酸就成了人体的主要供能物质。若肝中合成酮体的量超过肝外组织利用酮体的能力,二者之间失去平衡,血中浓度就会过高,导致酮血症(acetonemia)和酮尿症(acetonuria)。乙酰乙酸和β-羟丁酸都是酸性物质,因此酮体在体内大量堆积还会引起酸中毒。

1.酮体的生成过程:

酮体是在肝细胞线粒体中生成的,其生成原料是脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA。首先是二分子乙酰CoA在硫解酶作用下脱去一分子辅酶A,生成乙酰乙酰CoA。

在3-羟-3-甲基戊二酰CoA(hydroxy methyl glutarylCoA,HMGCoA)合成酶催化下,乙酰乙酰CoA再与一分子乙酰CoA反应,生成HMGCoA,并释放出一分子辅酶。

HMG-CoA裂解酶催化HMG-CoA生成乙酰乙酸和乙酰CoA,后者可再用于酮体的合成。

线粒体中的β-羟丁酸脱氢酶催化乙酰乙酸加氢还原(NADH+H+作供氢体),生成β-羟丁酸,此还原速度决定于线粒体中[NADH+H+]/[NAD+]的比值,少量乙栈酸可自行脱羧生成丙酮。

上述酮体生成过程实际上是一个循环过程,又称为雷宁循环(lynen cycle),两个分子乙酰CoA通过此循环生成一分子乙酰乙酸(见图5-12)。

图5-12 肝脏内酮体的生成

酮体生成后迅速透过肝线粒体膜和细胞膜进入血液,转运至肝外组织利用。